Akıllı İlaç Ne Zaman Kullanılıyor?
Kanser tedavisinde doktorlar arasında hedefe yönelik ilaçlar olarak da ifade edilen akıllı ilaçlar her geçen yıl daha çok hastada kullanılmaktadır. Klasik kemoterapi ilaçları hem kanserli hem de sağlıklı hücrelerdeki pek çok bölgeyi etkilemekteydi. Bu ilaçlar hem sağlıklı hücrelerde, hem de kanser hücrelerinde proteinlerin yapılmasını sağlayan genetik yapıya (DNA ve RNA) zarar vermekteydi. Hücre biyolojisi ile ilgili bilgilerimiz arttıkça kemoterapi ilaçlarıyla etkileyemediğimiz, kanser hücresine fayda sağlayan kilit öneme sahip yapılar keşfedildi.
Farmakolojideki gelişmeler sayesinde, kanser hücresindeki kilit öneme sahip bu yapıları engelleyen moleküller üretilebilmektedir. Belirli bir grup protein veya yapıya karşı oluşturulmuş ilaçlara hedefe yönelik veya akıllı ilaçlar denilmektedir. Bu protein ve yapıların pek çoğu normal hücrelerde de bulunmaktadır. Akıllı ilaçlar, kanser hücresinde normal hücrelere oranla daha fazla çalışan ve durdurulamayan belirli bir yapıyı etkisiz hale getirir.
En sık iki tür akıllı ilaç kullanılmaktadır. Birincisi, hücre yüzeylerindeki algaçları veya algaçlara yapışan molekülleri etkilemek üzere üretilmiş, damar yoluyla verilen, “büyük moleküllü”, hücre içine giremeyen, üretilmesi için biyolojik yöntemler kullanılan ilaçlardır. Bu ilaçlar sindirildikleri için ağız yoluyla alınamazlar, genellikle damar içine veya cilt altına uygulanırlar. Hücre yüzeyindeki algaçların kendisini kullanarak antikora benzer şekil verilmiş ilaçlar da üretilmiştir. Bu ilaçlar, bazen kanser hücrelerini etkisizleştirirler, bazen kanser hücrelerini besleyen damarları küçültürler, bazen de kanser hücreleriyle savaşan vücudun bağışıklık hücrelerini uyarırlar.
İkinci tür akıllı ilaçlar, ağız yoluyla alınabilen, hücre içine girebilen, kimyasal yöntemlerle üretilen, “küçük moleküllü sınıfına ait ilaçlardır. Bu ilaçlar, sayıca artmış veya çok fazla çalışan, durdurulamayan bazı protein bölgelerine yapışarak kanser hücrelerinin veya kanser hücrelerini besleyen damarların çoğalmasını engellerler.
Aslında, 1977’de meme kanseri tedavisinde kullanımı onaylanan, östrojen hormonunun etkilerini kanser hücrelerinde engelleyerek iyileştirici etki gösteren tamoksifen de hedefe yönelik bir ilaçtır ve yukarıda anlatılan iki grup ilaca benzemez.
Şu andaki tanımı ile akıllı ilaç olarak bilinen büyük moleküllü ilk kanser ilacı, 1998 yılında kullanıma giren trastuzumab’dır ve hücre yüzeyindeki HER-2 isimli algaçların sayısı artmış ileri evre meme kanserlerinde etkili olmuştur.
Kanser hücresinde büyüme ve kötü yönde farklılaşma sinyallerinin hücre yüzeyinden sonraki aşamasında hücre çekirdeğine iletilmesini engelleyerek etki gösteren küçük moleküllü ilk ilaç olan imatinib 2001 yılında kronik myeloid lösemi (KML) tedavisinde kullanım alanı bulmuştur.
Normal ve kanserli hücrelerden salınan VEGF isimli bir yapı, yakınlardaki damarların algaçlarına (VEGF-R) bağlanarak kendilerine yeni dalların uzanmasını sağlamaktadır. 2004 yılında kullanıma giren bevasizumab isimli ilaç, kanda dolaşan VEGF’leri yakalayarak damarlara ulaşmasına mani olarak yeni damar oluşumunu engellemektedir. Etkisini tümör hücreleri üzerinde değil, vücudun kendi damar hücreleri üzerinde göstermektedir. Vücuttaki damar oluşumuyla ilgili diğer bölgelerde de engelleyici etkisi olduğu için, şeker hastalarının göz diplerinde aşırı çoğalan damarların sebep olduğu diabetik retinopati isimli bir hastalığın tedavisinde de kullanılmaktadır.
Malign Melanom (MM) isimli bir cilt tümörü, uzun yıllar boyunca tedavisi en güç kanserlerden birisi olmuştur. Bağışıklık sistemini güçlendirici interferon gibi eski tür ilaçlara çoğu zaman dirençlidir. MM hücreleri, bağışıklık sisteminin kendisini dizginlemek için doğal olarak oluşturduğu kilit bölgeleri etkiler, bağışıklık hücreleri üzerindeki CTLA-4 ismi verilen algaçları uyararak savunma hücrelerini etkisizleştirirler. İpilimumab isimli ilaç, bağışıklık hücrelerinin yüzeyindeki CTLA-4 algaçlarını uyarmadan üzerlerini kapatarak kanserle savaşta devre dışı kalmalarını önlemektedir. İpilimumab, bağışıklık sistemini bu şekilde düzelterek ileri evre MM hastalarında etkili olmuş ve 2011 yılında kullanım onayı almıştır.
Bağışıklık sisteminin kendisini dizginlemek için daha acımasızca kullandığı başka bir sistemde, bağışıklık hücrelerin yüzeyinde kendilerinin ölmesine sebep olan PD-1 (isimli algaçlar vardır. Akciğer kanseri, böbrek kanseri, MM gibi bazı kanserlerin hücreleri, PD-1 algaçlarını PD-L1 isimli yapılarla etkileyerek T lenfosit adı verilen kendilerine yaklaşan bağışıklık hücrelerini öldürürler. Kanser hücrelerinin yüzeyinde iğneler olduğu ve kendilerine yaklaşan, saldıran bağışık hücrelerinin dokunduklarında balon gibi patladığını düşünebilirsiniz.
Nivolumab isimli ilaç, adeta bir balonun üzerine yapıştırılmış koli bandının iğneyle patlatılmayı engellemesi gibi T lenfosit adı verilen bağışıklık hücrelerinin yüzeylerindeki PD-1 algaçlarını kapatarak ölmelerini engellemektedir ve 2014 yılında kullanım onayı almıştır. Aynı yıl daha sonra, başka bir firma tarafından üretilen, benzer şekilde etki gösteren, pembrolizumab isimli bir ilaç da kullanım onayı almıştır.
Atezolizumab isimli ilaç, kanser hücrelerinin yüzeyindeki balonu patlatan iğne gibi düşüneceğiniz PD-L1 yapılarını kapatarak etki eder ve 2014 yılında kullanım onayı almıştır.
PD-1 üzerinden etki gösteren ilaçları kullanabilmek için kanser hücreleri üzerindeki PD-L1 boyanma yoğunluğu’nun (PBY) belli bir miktarın üzerinde olması gerekir.
Henüz çok anlaşılamamış sebeplerden dolayı çok az bir grup hastada bağışıklık sistemini güçlendiren bu büyük moleküllü ilaçlar beklenenin tam tersi de etki gösterebilmekte, yani kanserin bir anda hızlıca yayılmasına da sebep olabilmektedir.
Akıllı ilaçlar hangi kanser türünde ne zaman kullanılıyor sorusunun cevabı için aşağıdaki 4 şartın oluşması gerekir:
1- Kanser hücrelerini hedef alan ilaçlar için, hastanın kanser hücrelerindeki genlerinde hedeflenebilecek bir bozukluk olması. Kanser hücreleri üzerinde akıllı ilaçları kullanabilmek için sürükleyici bir genetik değişikliğin olması ve bunun yapılacak testlerle gösterilmiş olması şarttır. Kanser tipine göre değişen oranlarda hastalarda bu değişikliği tespit etme şansı olabilir.
Akciğerin bez yapısı oluşturan hücrelerinden kaynaklanan adenokanser türünde, sigara içmemiş olmak kaydıyla hastaların yaklaşık %15’inde, EGFR ismi verilen bir algaçın, hücre içindeki, hücre içine uzanan bir kısmında genetik değişiklik, sürükleyici mutasyon olduğu bulunmuştur ve küçük moleküllü ilaçlar tedavide kullanılabilir.
Sürükleyici mutasyon olmayan ve küçük hücreli tipinde olmayan akciğer kanserli hastalarda PBY yoğunluğuna göre büyük moleküllü ilaçlar etkili olabilir.
Nivolumab, MM, şeffaf hücreli böbrek kanseri, hodgkin lenfoma, epidermoid hücreli baş-boyun kanseri hastalarında herhangi bir genetik bozukluk olmasına gerek olmadan, ayrıca bazı genetik tamir genleri bozulmuş kolon kanserli hastalarda da kullanılabilir.
Meme kanserli hastaların %20’sinde, c-erb-B2 isimli bir gendeki bozukluk sebebiyle hücre yüzeyinde, hücre dışına uzanan çok fazla sayıda üretilmiş c-erb-B2 algaçları meme kanseri hücrelerinin hızla çoğalmasına sebep olur.
İleri evre MM hastalarının hepsinde ipilimumab veya nivolumab veya pembrolizumab isimli antikor türünden ilaçlar, BRAF V600 isimli gen hasarı varsa da vemurafenib, dabrafenib, trametinib, cobimetinib gibi küçük moleküllü ilaçlar etkili olabilir.
İleri evre kalın bağırsak kanserli hastalarda damar oluşumunun engelleyen bevasizumab ve aflibercept ilaçlarının kullanımı için kanser hücrelerinde herhangi bir genetik değişiklik aranmamaktadır.
Oranlardan anlaşıldığı gibi kanserli her hasta akıllı ilaç tedavisi için uygun olmayabilir. Bu konuda araştırmalar yapılmakta, yeni hedefler ve ilaçlar bulunmaktadır.
2- Hedeflenen genetik bozukluğa karşı etkili olan (akıllı) bir ilacın geliştirilmiş olması. İmatinib isimli küçük moleküllü ilaç, hücre içinde bulunan ve çok fazla çalışan bcr-abl proteine yapışarak çalışmasını engellemekte, dolayısıyla KML hastalığını iyileştirmektedir. Geliştirilen ağızdan alınan küçük moleküllü ilk akıllı ilaç olan imatinib 2001’de kullanım onayı almıştır.
Akciğer adenokanserli, EGFR mutasyonu olan hastalarda kullanılan küçük moleküllü ilaçlardan gefitinib 2002 yılında ve erlotinib 2004 yılında FDA kullanım onayı almıştır.
Trastuzumab isimli büyük moleküllü ilaç, hücre dışına uzanan ve sayıca çok fazla üretilmiş c-erb-B2 algaçlarına yapışarak onları etkisiz hale getirirve kanser hücrelerinin çoğaltmasını engeller. Geliştirilen, damardan verilen ilk akıllı ilaç olan trastuzumab ile 1992 yılında meme kanserli hastalar üzerinde araştırmalar başlamış ve 1998 yılında kullanım onayı almıştır.
3- Geliştirilmiş olan akıllı ilacın etkisinin hastanın kanserinin tespit edildiği evrede en azından bilinen tedaviler kadar, tercihen daha iyi olması. Bazı ilaçlar tanı konulur konulmaz ilk seçenek olarak kullanılır. Bazı ilaçlar ise ileri evrede, başka organlara yayılmış hastalıkta onay alarak başlarlar, daha sonraki yıllarda yapılan araştırmalar sonucunda etkileri kanıtlanarak erken evredeki kanser hastalarında da kullanılabilirler. Bazı hastalıklarda, akıllı ilaç öncesinde, bazı hastalıklarda ise akıllı ilaçla aynı anda klasik kemoterapi ilaçları da verilebilir.
4- Hastanın, akıllı ilacın ortaya çıkabilecek bilinen yan etkilerine dayanabilecek durumda olması veya kullanım sırasında ortaya çıkan yan etkilerin hastaya en az zararla yönetilebilmesi. Her ilaçta olduğu gibi, akıllı ilaçlarda da kullanım konusunda onay verilmeden önce, yüzlerce, bazen binlerce hasta üzerinde araştırma yapılmakta, etkileri bilinen tedavilerle karşılaştırılmakta ve ortaya çıkan yan etkiler belirlenmektedir.